• 生物活性

靶点及简介 ：Selective MEK inhibitor

Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) 是有效，选择性，可口服的 MEK 抑制剂，抑制MEK1 的 IC50 为4.2 nM。

体外研究：

    Cobimetinib（GDC-0973）对888MEL和A2058细胞的EC 50值分别为0.2μM，10μM。用EC50浓度的MEK和PI3K抑制剂处理黑素瘤细胞24小时（888MEL：0.05μMGDC-0973,2.5μMGDC-0941; A2058：2.5μMGDC-0973,2.5μMGDC-0941）[1]。线粒体OXPHOS限制cobimetinib（100 nM）诱导的黑素瘤细胞死亡，A375细胞中的组成型MAPK活化[4]。

体内研究

    在NCI-H2122 KRASG12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植模型中，用高达5mg / kg的Cobimetinib（GDC-0973）治疗导致中度TGI，10mg / kg接近肿瘤停滞[1]。 GDC-0973和GDC-0941每天（QD）或每隔三天（Q3D）作为单一药剂或组合施用于A2058荷瘤小鼠。与GDC-0973和GDC-0941的肿瘤生长抑制相关的群体速率常数分别为0.00102和0000651μM-1 h-1 [2]。在单次剂量的GDC-0973（1,3或10mg / kg，口服）之后，基于异种移植小鼠中的肿瘤浓度估计的体内IC50值％pERK降低为0.78（WM-266-4）和0.52μM（A375） ）[3]。

动物实验

    将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重新悬浮在Hank平衡盐溶液中，并皮内植入雌性NCR裸鼠的后腹侧。在植入后第11或13天，将具有约100至120mm 3肿瘤体积的异种移植小鼠随机分配至8组（每组n = 27），4个单剂量组和4个多剂量组。在随机化和组分配后一天，给予单剂量组中的小鼠单次口服剂量的载体（注射用水USP），1,3或10mg / kg的Cobimetinib（GDC-0973，表示为游离碱当量） ）。给予多剂量组中的小鼠每日口服剂量的载体（注射用水USP），1,3或10mg / kg GDC-0973，持续14天。在给药后第1天（单剂量组）或第14天给药的安乐死小鼠和给药后2,4,8,16,24,72,120和168小时收集血浆和肿瘤样品（每个时间点n = 3）（多剂量组）。将样品储存在-80℃直至分析。使用液相色谱/串联质谱（LC / MS-MS）测定血浆和肿瘤裂解物中的GDC-0973浓度。测定的动态范围为0.004至35μM。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Hoeflich KP, et al. Intermittent administration of MEK inhibitor GDC-0973 plus PI3K inhibitor GDC-0941 triggers robust apoptosis and tumor growth inhibition. Cancer Res. 2012 Jan 1;72(1):210-9.

[2]. Choo EF, et al. PK-PD modeling of combination efficacy effect from administration of the MEK inhibitor GDC-0973 and PI3K inhibitor GDC-0941 in A2058 xenografts. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jan;71(1):133-43.

[3]. Wong H, et al. Bridging the gap between preclinical and clinical studies using pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling: an analysis of GDC-0973, a MEK inhibitor. Clin Cancer Res. 2012 Jun 1;18(11):3090-9.

[4]. Corazao-Rozas P, et al. Mitochondrial oxidative phosphorylation controls cancer cell's life and death decisions upon exposure to MAPK inhibitors. Oncotarget. 2016 Feb 29. doi: 10.18632/oncotarget.7790.

• 溶解度及制备方案

DMSO	100 mg/mL  (188.21 mM)
Ethanol (50ºC水浴)	47 mg/mL   (88.46 mM)
Water	Insoluble

• 制备储备液

浓度   溶剂体积   质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	1.8821 mL	9.4107 mL	18.8214 mL
5 mM	0.3764 mL	1.8821 mL	3.7643 mL
10 mM	0.1882 mL	0.9411 mL	1.8821 mL
50 mM	0.0376 mL	0.1882 mL	0.3764 mL



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