• 生物活性

靶点及简介 ：Aurora kinase inhibitor

一种有效的，高选择性的pan-Aurora kinases抑制剂，作用于Aurora A/B/C，IC50为5 nM/4 nM/1 nM，作用于Aurora激酶比作用于p38α， Tyk2， JNK2， Met和Tie2选择性高10倍以上。

体外研究：

    AMG 900抑制所有3个极光激酶家族成员的酶活性，IC 50值为5 nM或更低。在HeLa细胞中，AMG 900以浓度依赖性方式抑制极光-A和-B的自身磷酸化。用50nM AMG 900处理HCT116细胞48小时导致多倍性并在细胞重新铺板后抑制集落的形成。 AMG 900抑制细胞增殖，EC 50值范围为0.7至5.3 nM。重要的是，这些AMG 900敏感细胞系中的4种（HCT-15，MES-SA-Dx5,769P和SNU449）对紫杉醇和其他抗癌剂具有抗性。 AMG 900在所有测试的细胞系中抑制p-组蛋白H3或诱导的多倍性，而不考虑具有均一效力的P-gp或BCRP状态（IC50或EC50值范围为2至3nM）[1]。

体内研究

    AMG 900在所有测试的9种异种移植物模型中显示出显着的抗肿瘤活性（与载体处理的对照组相比，50％-97％TGI，P <0.005，P <0.0005）。重要的是，AMG 900在MES-SA-Dx5（84％TGI，P <0.0001）和NCI-H460-PTX（66％TGI，P <0.0001）异种移植模型中具有活性，这些模型对多西紫杉醇或紫杉醇具有抗性。各自的最大耐受剂量。 AMG 900抑制HCT116肿瘤中极光-B的活性，并抑制代表不同肿瘤类型的多种异种移植物的生长[1]。与载体处理的对照相比，用15mg / kg的AMG 900处理显着抑制小鼠骨髓（上图）和细胞角蛋白阳性COLO 205肿瘤（下图）中的G2M细胞群中的p-组蛋白H3 [2]。 AMG 900具有低至中等间隙和小体积分布。其终端消除半衰期为0.6至2.4小时。 AMG 900在禁食动物中被很好地吸收，口服生物利用度为31％至107％。食物摄入对AMG 900口服吸收的速率（大鼠）或程度（狗）有影响[3]。

细胞实验

    不同的肿瘤细胞系包括NCI-H460，MDA-MB231，MES-SA，NCI-H460 PTX，MDA-MB-231 PTX，MES-SA Dx5和HCT-15。用AMG 900（0.5,5.0,50nM）处理48小时，用完全培养基洗涤两次，并在无药物完全培养基中以每孔5000个细胞的密度重新铺板细胞。使细胞生长直至DMSO对照孔汇合。细胞用结晶紫染料染色，用蒸馏水洗涤，并用数字扫描仪成像[1]。

动物实验

    小鼠[2]使用约14周龄的雌性无胸腺裸鼠。用100μL50％基质胶中的2×106COLO205细胞皮下注射小鼠。将具有确定肿瘤（约200mm 3）的小鼠分配到实验组（每组n = 10）并以3.75,7.5和15mg / kg施用单一口服剂量的载体或AMG 900。处理后3小时，从个体小鼠收集组织样本（骨髓，肿瘤和皮肤）用于药效学和组织学分析。从个体小鼠收集血浆样品（50μL）以使用定量方法测定AMG 900的浓度。对于平行血流和基于成像的细胞计数分析，将切除的肿瘤分成两半。大鼠[3]在上述口服制剂中以5mg / kg（大鼠）或2mg / kg（狗）单次口服剂量的AMG 900后，在雄性大鼠和雄性大鼠中评估食物摄入对AMG 900 PK的影响。 。对于大鼠，在给予禁食组之前约16小时取出食物，尽管喂养组在整个研究期间可自由进入标准实验室啮齿动物食物;在给药后2小时，食物返回禁食组的大鼠。所有狗在给药前禁食约16小时。喂食组中的每只狗在给药前1小时接受350g潮湿食物，并且在1小时后移除任何剩余食物。所有狗在给药后2小时喂食。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Payton M, et al. Preclinical evaluation of AMG 900, a novel potent and highly selective pan-aurora kinase inhibitor with activity in taxane-resistant tumor cell lines. Cancer Res, 2010, 70(23), 9846-9854.

[2]. Juan G, et al. AMG 900, a potent inhibitor of aurora kinases causes pharmacodynamic changes in p-Histone H3 immunoreactivity in human tumor xenografts and proliferating mouse tissues. J Transl Med. 2014 Nov 4;12:307.

[3]. Huang L, et al. In vitro and in vivo pharmacokinetic characterizations of AMG 900, an orally bioavailable small molecule inhibitor of aurora kinases. Xenobiotica. 2011 May;41(5):400-8

• 溶解度及制备方案

DMSO	100 mg/mL  (198.58 mM)
Water	Insoluble
Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度   溶剂体积    质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	1.9858 mL	9.9289 mL	19.8578 mL
5 mM	0.3972 mL	1.9858 mL	3.9716 mL
10 mM	0.1986 mL	0.9929 mL	1.9858 mL
50 mM	0.0397 mL	0.1986 mL	0.3972 mL

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