• 生物活性

靶点及简介 ：TGF-βR1 inhibitor,potent and selective

LY2157299 (Galunisertib)是有效的TGFβ receptor I (TβRI)抑制剂，IC50为56 nM。LY2157299有效地抑制了TGFβ受体信号。LY2157299抑制了HUVEC细胞中TGFβ诱导的Smad2的磷酸化。在HUVEC细胞中，LY2157299也呈剂量依赖性增强了VEGF或bFGF在血管内皮细胞诱导的细胞增殖作用。

体外研究：

    Galunisertib（LY2157299）是TGF-β受体（TβR）的选择性ATP模拟抑制剂-I活化LY2157299（0.1,1,10和100μM）显示索拉非尼在SK-Sora，HepG2中的轻微剂量依赖性增强，和Hep3B细胞系，但在JHH6，SK-HEP1和HuH7细胞系中没有[2]。

体内研究

    将人异种移植物Calu6（非小细胞肺癌）和MX1（乳腺癌）皮下植入裸鼠中。在口服施用75mg / kg后，Galunisertib（LY2157299）诱导两种类型细胞系的pSmad降低70％。 pSmad恢复80％基线的时间约为给药后6小时[3]。

细胞实验

    使用MTT测定确定细胞存活。黄色水溶性四唑MTT转化为紫色不溶性甲烷由线粒体脱氢酶催化并用于估计活细胞的数量。简言之，将细胞以2×103细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板中。药物暴露后，将细胞与0.4mg / mL MTT在37℃下孵育4小时。温育后，弃去上清液，将不溶性甲crystals沉淀物溶于0.1mL DMSO中，用酶标仪在560nm处测量吸光度。具有未处理细胞的孔或含有不含细胞的含药物培养基分别用作阳性和阴性对照。对于增殖测定，每天进行MTT测定以确定未处理对照和加仑替尼（LY2157299）（0.1,1,10和10μM）处理组中的活细胞数[2]。

动物实验

    使用小鼠[3] Charles River裸鼠（体重25mg）。 Galunisertib（LY2157299）以单剂量或多剂量设计口服给药。以单剂量方式给予的剂量水平的值是10（n = 3），30（n = 8），50（n = 26），75（n = 69），100（n = 3），150（ n = 21）和300（n = 3）mg / kg。在以下时间处死动物：给药后0.5,1,1.5,2,4,8和16小时，然后除去肿瘤并回收血液。在多次给药研究中，Galunisertib（LY2157299）每天两次（bid）以75mg / kg的剂量每12小时施用，连续20天给予31只小鼠。在第10,15,20和25天最后一次给药后2小时处死动物，取出肿瘤用于pSmad测定，并回收血液以测定血浆中的药物水平。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Cong L, et al. Targeting the TGF-β receptor with kinase inhibitors for scleroderma therapy. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep;347(9):609-15.

[2]. Serova M, et al. Effects of TGF-beta signalling inhibition with galunisertib (LY2157299) in hepatocellular carcinoma models and in ex vivo whole tumor tissue samples from patients. Oncotarget. 2015 Aug 28;6(25):21614-27

[3]. Bueno L, et al. Semi-mechanistic modelling of the tumour growth inhibitory effects of LY2157299, a new type I receptor TGF-beta kinase antagonist, in mice. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(1):142-50.

• 溶解度及制备方案
  

  DMSO	74 mg/mL  (200.31 mM)
  Water	Insoluble
  Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度   溶剂体积    质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.7069 mL	13.5347 mL	27.0695 mL
5 mM	0.5414 mL	2.7069 mL	5.4139 mL
10 mM	0.2707 mL	1.3535 mL	2.7069 mL
50 mM	0.0541 mL	0.2707 mL	0.5414 mL

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