• 生物活性

靶点及简介 ：Potent PI3K/HDAC inhibitor

Fimepinostat (CUDC-907) 有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶，作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ，IC50 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。

体外研究：

    Fimepinostat是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂，并且观察到它对I类HDAC的效力类似于panobinostat并且大于vorinostat的效力。 Fimepinostat也是I类PI3K激酶的有效抑制剂，PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ的IC50分别为19,54和39 nM。 Fimepinostat在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系H460中显着诱导p21蛋白。 Fimepinostat导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3（Y-705）和p-SRC的减少，并降低H1975 NSCLC细胞和BT-中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为474个乳腺癌细胞。 Fimepinostat以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。 Fimepinostat有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。 Fimepinostat有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖[1]。

体内研究：

    Fimepinostat的口服给药以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg / kg的肿瘤停滞，没有明显的毒性。重要的是，在同一模型中，Fimepinostat比GDC-0941，伏立诺他或其最大耐受剂量（MTD）给予的这两种化合物的组合具有更好的功效。此外，Fimepinostat在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的异种移植肿瘤模型中静脉内（50mg / kg）或口服（100mg / kg）后导致肿瘤消退或停滞，并导致KRAS中的肿瘤停滞 - 突变型A549 NSCLC细胞异种移植物[1]。

激酶实验：

    使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白，N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达[1]。

细胞实验：

    将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物（例如Fimepinostat）在补充有0.5％（v / v）FBS的培养基中孵育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。

动物实验：

    小鼠[1]从Charles River Laboratories获得的6至8周龄雌性无胸腺（裸nu / nu CD-1）或严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下注射3至20×106个细胞的中等悬浮液在右后牙区域100至200μL。如所示，通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的Fimepinostat，标准抗癌剂或媒介物。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Qian C, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res. 2012 Aug 1;18(15):4104-13.

• 溶解度及制备方案
  

  DMSO	102 mg/mL   (200.57 mM)
  Water	Insoluble
  Ethanol	Insoluble

  制备储备液

  浓度  溶剂体积  质量	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	1.9664 mL	9.8319 mL	19.6637 mL
  5 mM	0.3933 mL	1.9664 mL	3.9327 mL
  10 mM	0.1966 mL	0.9832 mL	1.9664 mL
  50 mM	0.0393 mL	0.1966 mL	0.3933 mL

  
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