• 生物活性

靶点及简介：

SL327 抑制 MEK1 和 MEK2，IC50 分别为 180 nM 和 220 nM。

体外研究：

研究了SL327对MEK的特异性。通过测量在对每种激酶特异的底物肽的磷酸化过程中[32P]磷酸盐的掺入来评估激酶活性。尽管SL327抑制MEK的IC50为0.27μM，但10μMSL327对PKA，CaMKII或PKC没有显着影响[2]。

体内研究：

穿过血脑屏障的SL327在提示和情境恐惧条件反射之前以几种浓度腹膜内给予动物。 SL327的施用完全阻止了情境恐惧条件反射，并且在训练后24小时测量时显着减弱了线索学习。用SL327治疗的动物表现出水迷宫学习的显着衰减;与车辆处理的对照相比，他们花费更长的时间来寻找隐藏的平台，并且在随后的平台被移除的探测试验期间也未能使用选择性搜索策略。给小鼠注射不同浓度的SL327（10,30,50mg / kg ip），1小时后取出它们的海马并测定活化的MAPK。 SL327以剂量依赖性方式减弱磷酸化MAPK水平。施用10,30或50mg / kg SL327显着减弱p42磷酸-MAPK水平（F = 20.90，P <0.0001; 10mg / kg SL327对载体，P <0.05和30和50mg / kg SL327对比车辆，P <0.001）。注射30或50 mg / kg SL327也可显着降低p44磷酸化MAPK水平（F = 5.627，P <0.005; 30 mg / kg vs.载体，P <0.05和50 mg / kg SL327与载体相比，P < 0.01）[2]。

激酶实验：

进行蛋白激酶测定。通过将酶添加到包含[γ-32P] ATP和底物的混合物中来开始所有激酶测定。然后将该混合物在30℃或37℃下孵育10分钟。通过将等分试样的反应混合物点到Whatman P-81磷酸纤维素滤纸上来终止反应。然后将纸在150mM H 3 PO 4中洗涤，干燥，并进行闪烁计数。通过测量[32P]磷酸盐掺入底物Kemptide（100μM）来测定PKA的催化亚基。通过在100μM钙和10μg/ mL钙调蛋白存在下测量合成肽Autocamtide（100μM）的磷酸化来确定CaMKII的活性。使用神经颗粒素片段的合成肽类似物NG（28-43）（10μM）作为PKC催化亚基的特异性底物。在所有情况下，底物磷酸化相对于时间和酶浓度是线性的[2]。

动物实验：

小鼠[2]使用成年雄性129S3 / SvImJ小鼠。在提示和情境恐惧条件反射的1×配对范例中，将动物置于恐惧调节装置中3分钟，然后传递30秒声学条件刺激（CS;白噪声，80dB）。在CS的最后一秒期间，对网格地板施加1秒的无条件无条件刺激（US; 0.5mA）。为了评估情境学习，在训练后24小时将动物返回训练环境，并将冷冻行为评分5分钟。为了评估提示学习，在上下文测试之后将动物置于不同的环境（新颖气味，照明，笼底和视觉提示）中。在新的背景（Pre-CS）中测量基线行为3分钟，然后呈现基调3分钟。用时间取样程序评估冷冻行为，其中每5秒钟观察动物约1秒。实验者对药物治疗视而不见。在训练前1小时腹膜内注射载体（2mL / kg，100％DMSO）或SL327（10,30和50mg / kg; 2mL / kg，溶于100％DMSO）[2]。

• 验证及参考文献

参考文献：

[1]. Cheng Y, et al. Current Development Status of MEK Inhibitors. Molecules. 2017 Sep 26;22(10). pii: E1551.

[2]. Selcher JC, et al. A necessity for MAP kinase activation in mammalian spatial learning. Learn Mem. 1999 Sep-Oct;6(5):478-90.

• 溶解度及制备方案

DMSO	67 mg/mL  (199.79 mM)
Water	Insoluble
Ethanol	Insoluble


制备储备液


Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.98 mL	14.91 mL	29.82 mL
5 mM	0.60 mL	2.98 mL	5.96 mL
10 mM	0.30 mL	1.49 mL	2.98 mL
50 mM	0.06 mL	0.30 mL	0.60 mL




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