• 生物活性

靶点及简介 ：CDK4/6 inhibitor,highly selective

Palbociclib isethionate 是高度选择性的 CDK4/6 抑制剂，IC50 值分别为 11 nM/16 nM；对 CDK1/2/5，EGF，FGFR，PDGFR，InsR 等没有作用。

体外研究：

    Palbociclib对CDK4/6具有绝对选择性,对其他CDK几乎没有或没有活性。 Palbociclib可有效降低MDA-MB-435乳腺癌细胞中Ser780和Ser795的Rb磷酸化,IC50分别为66 nM和63 nM。 Palbociclib是一种有效的细胞生长抑制剂,可通过阻止细胞进入S期来抑制DNA复制。 Palbociclib抑制胸苷掺入Rb阳性人乳腺癌(如MDA-MB-435,MCF-7),结肠癌(H1299)和肺癌(Colo-205)以及人类白血病(CRRF-CEM和K562),IC50值范围为0.04-0.17μM。 Palbociclib在G1期显着增加MDA-MB-453的百分比[1]。 Palbociclib抑制循环CD138 +原代骨髓瘤细胞,未转化的原代B细胞,MM1.S和CAG HMCLs细胞系中Rb的磷酸化,IC50分别<0.1μM,0.05μM和60-70nM。 Palbociclib治疗还诱导CD138 +原发性骨髓髓瘤和未转化的原代B细胞的G1期阻滞。 Palbociclib在MM1.S中诱导G1停滞,IC50为0.05μM[2]。 Palbociclib优先抑制管腔雌激素受体阳性(包括HER2阳性)人乳腺癌细胞系的增殖。 Palbociclib在大多数敏感细胞系中增加pRb和细胞周期蛋白D1的基因表达并降低CDKN2A(p16)的基因表达。 Palbociclib可增强细胞系对他莫昔芬的敏感性,并具有条件性的ER阻断作用[3]。

体内研究

    Palbociclib(150mg/kg.po)产生快速的Colo-205结肠癌异种移植物消退和相应的肿瘤生长延迟。 Palbociclib(150 mg/kg,po)在MDA-MB-435乳腺癌中诱导完全肿瘤停滞和细胞杀伤。 Palbociclib(150 mg/kg)也在携带SF-295胶质母细胞瘤异种移植物的小鼠和ZR-75-1乳腺癌和PC-3前列腺肿瘤模型(完全抑制肿瘤生长)中诱导显着的肿瘤消退。 Palbociclib(150 mg/kg)在整个24小时内抑制MDA-MB-435乳腺癌中的Rb Ser780磷酸化。 Palbociclib(150 mg/kg)下调Colo-205癌异种移植物中4种E2F调节基因CDC2,CCNE2,TK1和TOP2A的表达[1]。 Palbociclib还能迅速抑制骨髓瘤的生长[2]。

细胞实验

    在24孔板中将细胞以每孔5,000至10,000个细胞一式两份接种。接种后第二天，加入不同浓度的Palbociclib。还接种没有药物的对照孔。在孵育结束时，将细胞用胰蛋白酶消化并置于Isotone溶液中并立即使用Coulter Z2颗粒计数器计数。

动物实验

    将小鼠（18-22g）随机化，然后皮下植入肿瘤碎片（约30mg）到右腋窝区域。当肿瘤达到100至150mg时开始治疗。 Palbociclib根据表中所示的时间表和剂量给出，并通过管饲法绘制图例，作为基于平均组体重的乳酸钠缓冲液（50mM，pH4.0）中的溶液。在所有实验中，对照组中有12只小鼠，处理组中各有8只小鼠。表格图例中给出了每个实验的其他详细信息。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Fry DW, et al. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther, 2004, 3(11), 1427-1438.

[2]. Baughn LB, et al. A novel orally active small molecule potently induces G1 arrest in primary myeloma cells and prevents tumor growth by specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6. Cancer Res. 2006 Aug 1;66(15):7661-7.

[3]. Finn RS, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77

• 溶解度及制备方案

Water ( 50ºC 水浴)	100 mg/mL(174.32 mM)
DMSO	Insoluble
Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度   溶剂体积    质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	1.7432 mL	8.7160 mL	17.4319 mL
5 mM	0.3486 mL	1.7432 mL	3.4864 mL
10 mM	0.1743 mL	0.8716 mL	1.7432 mL
50 mM	0.0349 mL	0.1743 mL	0.3486 mL

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