• 生物活性

靶点及简介 ：

CFI-400945 free base 是一种高效，选择性的，可口服的 PLK4 抑制剂，Ki 和 IC50 值分别为 0.26 nM 和 2.8 nM。

体外研究：

    CFI-400945(化合物48)显示针对一组激酶的有效抑制活性,包括PLK4,TRKA,TRKB,AURKA,AURKB/INCENP和TIE2/TEK,IC50为2.8,6,9,140,98,22nM ,EC50分别为12,84,88,510,102,117nM。 CFI-400945对乳腺癌,肺癌,卵巢癌和结肠癌细胞显示出生长抑制作用。 IC50(μM)如下：SKBr-3(5.3),Cal-51(0.26),BT-20(0.058),A549(0.005),OVCAR-3(0.018),SW620(0.38),Colo- 205(0.017),和HCT116 +/+(0.004)[1]。 CFI-400945在丝氨酸305处抑制PLK4的自磷酸化,在过表达PLK4的细胞中EC50值为12.3nM。用CFI-400945处理的癌细胞表现出与PLK4激酶抑制一致的作用,包括失调的中心粒重复,有丝分裂缺陷和细胞死亡[2]。

体内研究

    向携带人癌异种移植物的小鼠口服施用CFI-400945(3.0,9.4mg/kg)导致在耐受良好的剂量下显着抑制肿瘤生长。与PTEN野生型癌异种移植物相比,在PTEN缺陷中观察到增加的抗肿瘤活性。每日一次服用CFI-400945的最大耐受剂量估计为7.5-9.5 mg/kg [2]。

激酶实验

    使用间接ELISA检测系统纯化活性PLK4并用于测量PLK4活性。使用来自Invitrogen的基于FRET的均相测定试剂盒测定PLK1，PLK2，PLK3，AURKA和AUKB / INCENP化合物抑制。对于AURKA和AURKB / INCENP [1]，对于PLK1，PLK2和PLK3以及分别为20和128μM的ATP浓度，ATP浓度分别为25,60和80μM进行测定。

细胞实验

    将MDA-MB-468，MCF-7，HCC1954，MDA-MB-231，SKBr-3，Cal-51和BT-20乳腺癌细胞用10nM至50μMCFI-400945处理5天。使用SRB测定法测量细胞活力[2]。

动物实验

    为了治疗已建立的肿瘤，通过口服管饲法（2.5-20mg / kg）给予CFI-400945和载体（水），并如文中所述通过腹膜内注射给小鼠施用5-FU和卡铂。每天监测动物体重，每周测量肿瘤体积三次[2]。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Sampson PB, et al. The discovery of Polo-like kinase 4 inhibitors: identification of (1R,2S).2-(3-((E).4-(((cis).2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl). 1H.indazol-6-yl)-5'-methoxyspiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one (CFI-400945) as a potent, orally active antitumor agent. J Med Chem. 2015 Jan 8;58(1):147-69.

[2]. Mason JM, et al. Functional characterization of CFI-400945, a Polo-like kinase 4 inhibitor, as a potential anticancer agent. Cancer Cell. 2014 Aug 11;26(2):163-76.

• 溶解度及制备方案

DMSO (50ºC水浴)	100 mg/mL(187.04 mM)
Water	Insoluble
Ethanol	100 mg/mL (187.04 mM)

Preparing Stock Solutions

Concentration   Volume    Mass	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	1.8704 mL	9.3519 mL	18.7038 mL
5 mM	0.3741 mL	1.8704 mL	3.7408 mL
10 mM	0.1870 mL	0.9352 mL	1.8704 mL
50 mM	0.0374 mL	0.1870 mL	0.3741 mL

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