• 生物活性

靶点及简介 ：Selective BET inhibitor，

I-BET151 (GSK1210151A)是一种新型，选择性的BET抑制剂，作用于BRD2，无细胞试验中BRD3和BRD4，IC50分别为0.5 μM， 0.25 μM和0.79 μM。

它是一种 BET溴结构域 (BET bromodomain) 抑制剂，抑制 BRD4，BRD2 和 BRD3 的 pIC50 分别为 6.1，6.3 和 6.6。

优化I-BET151，使其有效及选择性靶向作用于BET，同时增强体内药代动力学和终末半衰期，以使延长体内研究。

体外研究：

    I-BET151（GSK1210151A）在24,48和72小时引起S / G2期骨髓瘤细胞比例的显着剂量和时间依赖性降低。在所有6个骨髓瘤细胞系中72小时观察到最显着的作用，从100nM开始。双Ki67 /碘化丙啶染色证实，大多数活细胞在I-BET151以1μM处理72小时后存在于G0期，与细胞增殖的剂量和时间依赖性降低以及溴脱氧尿苷掺入的消除相对应[2] ]。

体内研究：

    I-BET151（GSK1210151A）显示大鼠的血液清除率低（约20％肝脏血流量）和良好的口服全身暴露，这导致良好的口服生物利用度。在狗中观察到高清除率（~95％肝脏血流量）。狗的全身暴露量低，导致口服生物利用度差16％。狗的高血液清除率与狗微粒体和肝细胞中观察到的高内在清除率相关，而在大鼠和小鼠中观察到的低内在清除率（小鼠IVC 1.6 mL / min / g; CLb 8 mL / min / kg）与这些物种的体内血液清除率较低。由于在狗中观察到低的全身暴露，I-BET151在小型猪中被研究作为毒性学评估的潜在第二物种，其中其显示低清除率（~32％肝血流量）和良好的生物利用度（65％）[ 1]。在皮下骨髓瘤的体内模型中，I-BET151（50 mg / kg）治疗的小鼠骨髓瘤肿瘤小4到5倍（P <0.001），肿瘤大小比载体治疗小鼠显着减少（ P <0.001）[2]。

细胞实验：

    对于体外细胞增殖和凋亡测定，通过使用补充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，青霉素500IU / mL和链霉素500μg/ mL的RPMI 1640培养基培养骨髓瘤细胞系。将细胞置于96孔U形底板中，终浓度为0.2×106个细胞/毫升，在含有5％CO 2的潮湿培养箱中于37℃。对于基质与非基质实验，将骨髓瘤细胞置于平底96孔板中，MS5细胞在> 90％汇合处或在没有基质的孔中。将化合物（即I-BET151，I-BET762，无活性异构体I-BET768和JQ1）连续稀释到培养基中，并从10mM DMSO储备溶液开始以指定浓度添加到培养物中。原发性骨髓瘤细胞在MS5基质细胞存在下，通过使用如上所述的完全培养基在平底96孔板中培养，补充5ng / mL的白细胞介素-6（IL-6）[2]。

动物实验：

    使用小鼠[2] NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wj1 / SzJ（NSG）小鼠。总共将5×106个KMS11骨髓瘤细胞皮下注射到9至12周龄的NSG小鼠中。当肿瘤最大直径≥5mm时，小鼠随机接受每日一次腹腔注射I-BET151 30 mg / kg的0.9％NaCl加Kleptose羟丙基betadex 10％（w / v）和DMSO 5％（v / v）pH 5.0或载体溶液最多21天。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Seal J, et al. Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: Binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A). Bioorg Med Chem Lett. 2012 Apr 15;22(8):2968-72.

[2]. Chaidos A, et al. Potent antimyeloma activity of the novel bromodomain inhibitors I-BET151 and I-BET762. Blood. 2014 Jan 30;123(5):697-705

• 溶解度及制备方案
  

  DMSO	83 mg/mL   (199.79 mM)
  Ethanol	83 mg/mL   (199.79 mM)
  Water	Insoluble

  
  

  
  制备储备液

  
  

  浓度  溶剂  体积  质量	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	2.4071 mL	12.0354 mL	24.0709 mL
  5 mM	0.4814 mL	2.4071 mL	4.8142 mL
  10 mM	0.2407 mL	1.2035 mL	2.4071 mL
  50 mM	0.0481 mL	0.2407 mL	0.4814 mL