Sotorasib (AMG-510)：开创性的KRAS G12C选择性抑制剂

概述

Sotorasib (AMG-510) 是一种具有开创性意义的、口服生物可利用的选择性KRAS G12C共价抑制剂。该化合物通过将KRAS G12C锁定在非活跃的GDP约束状态，实现了对KRAS G12C的有效抑制。作为临床开发中的首个KRAS G12C抑制剂，Sotorasib能够显著促使KRAS G12C肿瘤消退。

作用机制

Sotorasib在DNA、RNA或蛋白质水平上选择性靶向KRAS p.G12C突变体，通过尚未完全阐明的方式阻断KRAS p.G12C突变体的表达和/或肿瘤细胞信号传导。这种作用机制能够有效抑制表达KRAS p.G12C的肿瘤细胞生长。

AMG-510外消旋物是AMB-510的外消旋混合物，AMB-510本身就是一种高效的KRAS G12C共价抑制剂。Sotorasib能够不可逆地抑制KRAS G12C，将其锁定在非活跃状态。

体外活性

在细胞实验中，Sotorasib能够共价修饰KRAS G12C，并通过测量所有KRAS p.G12C突变细胞系中ERK1/2的磷酸化水平（p-ERK）来抑制KRAS G12C信号传导。

Sotorasib (1-10 μM; 72小时) 能够显著损害NCI-H358和MIA PaCa-2细胞的活力，其IC50值分别约为0.006 μM和0.009 μM。值得注意的是，非KRASG12C细胞系对Sotorasib不敏感（IC50 > 7.5 μM）。

临床前研究

在临床前肿瘤模型中，Sotorasib能够快速且不可逆地与KRAS G12C结合，提供对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的持久抑制。通过口服给药（每日一次），Sotorasib能够在KRAS G12C癌症小鼠模型中诱导肿瘤消退。

理化性质参考文献

• 分子量: 560.59
• 分子式: C₃₀H₃₀F₂N₆O₃
• CAS号: 2296729-00-3
• Smiles: CC1CN(CCN1C2=NC(=O)N(C3=NC(=C(C=C32)F)C4=C(C=CC=C4F)O)C5=C(C=CN=C5C(C)C)C)C(=O)C=C

溶解特性

• DMSO: 50 mg/mL (89.19 mM)
• 水: 不溶
• 乙醇: 不溶

储存条件

• 粉末状态: 自签收日起3年，-20°C保存
• 储备液: 建议分装储备液，避免反复冻融
• 溶于溶剂: 1年-80°C或1个月-20°C

应用前景

Sotorasib作为首个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，在治疗携带KRAS G12C突变的实体肿瘤方面展现出巨大潜力。其选择性作用机制和良好的口服生物利用度使其成为肿瘤靶向治疗领域的重要突破。

该化合物的开发为KRAS突变相关癌症的治疗提供了新的希望，特别是在非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗中具有重要的临床价值。

• 溶解制备方案
  

  Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	1.78 mL	8.92 mL	17.84 mL
  5 mM	0.36 mL	1.78 mL	3.57 mL
  10 mM	0.18 mL	0.89 mL	1.78 mL
  50 mM	0.04 mL	0.18 mL	0.36 mL

参考文献

[1] Shannon S Zhang, et al. Spotlight on Sotorasib (AMG 510) for KRAS G12C Positive Non-Small Cell Lung Cancer

[2] David S Hong, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors

[3] No authors listed. Cancer Discov. AMG 510 Shows Activity beyond NSCLC

[4] Brian A Lanman, et al. Discovery of a Covalent Inhibitor of KRAS G12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors

[5] Jude Canon, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity